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Fait marquant

Développement d’anti-paludéens, d’anti-parasitaires et d’herbicides


Nous sommes spécialisés dans l’étude de constituants et de processus essentiels pour le développement des cellules végétales. Dans le cadre de ces études, nous avons mené une analyse structurale et fonctionnelle d’une des enzymes les plus importantes du métabolisme lipidique des plantes, la MGDG synthase. Il propose cette enzyme comme cible novatrice pour sélectionner des molécules inhibitrices présentant non seulement des propriétés herbicides mais aussi antiparasitaires.

Publié le 31 janvier 2008
Les parasites Apicomplexes sont responsables de graves maladies humaines et animales : paludisme (Plasmodium falciparum), toxoplasmose (Toxoplasma gondii), coccidiose, néosporose et piroplasmose. En 1997, deux équipes indépendantes décelèrent chez ces parasites une forme vestigiale d’un chloroplaste, organite spécifique des cellules végétales, lieu de la photosynthèse, de la synthèse des acides gras chez les plantes et d’une classe de lipides membranaires uniques, les galactoglycérolipides.
Notre laboratoire est reconnu internationalement pour ses travaux pionniers sur la biosynthèse des galactolipides plastidiaux. Dans le cadre de ces études, nous avons mené une analyse structurale et fonctionnelle d’une des enzymes les plus importantes du métabolisme lipidique des plantes, la MGDG synthase. Cette enzyme synthétise le monogalactosyl-diacylglycérol, lipide majeur des plastes unique au règne végétal, et est absolument vitale à la biogenèse des plastes et à la biogenèse de toutes les membranes des cellules végétales et par conséquent, essentielle au maintien de l’intégrité cellulaire (Maryse Block).

Considérant que l’apicoplaste était proche des chloroplastes de plantes, nous avons émis l’hypothèse puis démontré que les agents du paludisme et de la toxoplasmose possédaient une activité de synthèse de MGDG et que les galactolipides étaient des composants des membranes parasitaires.

Figure 1 : Chez les plantes, la MGDG synthase est une enzyme dimérique associée aux membranes de l'enveloppe des plastes.

Fort de ces travaux fondamentaux, il était naturel de proposer cette enzyme comme cible novatrice pour sélectionner des molécules inhibitrices présentant non seulement des propriétés herbicides mais également anti-parasitaires.

Deux brevets protégeant la cible et des procédés de criblage ont été déposés en 1999 et 2000. Par la suite, l’obtention de familles d’inhibiteurs de la MGDG synthase dûment protégées par des brevets est réalisée conjointement par la cellule de valorisation de la Direction des Sciences du Vivant du CEA et Éric Maréchal :

Recherche d’inhibiteurs par criblage sur la cible (phase 1 : 2000 – 2004) : les tests biologiques sont réalisés au CEA pour les propriétés herbicides et dans les laboratoires de parasitologie de l’Institut Jean Roget de Grenoble pour les propriétés anti-toxoplasmiques, et à l’université de Montpellier pour les propriétés anti-paludiques. Une aide financière au transfert est accordée par OSEO-ANVAR. Après une étape indispensable de miniaturisation et d’automatisation du test de criblage sur une MGDG synthase de plante, 24 000 molécules sont testées permettant ainsi de retenir deux inhibiteurs pour leurs effets significatifs herbicides et anti-parasitaires.

Synthèse chimique de familles de composés biologiquement actifs (phase 2 : 2005 – 2007) : le projet est introduit auprès des chimistes du SCBM (Roman Lopez, Bernard Rousseau) de l’iBiTec-S (CEA/Saclay). Après analyse structurale des deux molécules obtenues dans la phase précédente Roman Lopez et son équipe élaborent un plan de synthèse chimique de dérivés desdits inhibiteurs. Le financement est assuré par une aide au transfert complémentaire de OSEO-ANVAR complété fin 2005 par un financement de l’ANR « Emergence et Maturation des projets de biotechnologies ». Plusieurs centaines d’analogues ont depuis été synthétisés et testés : pour un certain nombre, leur activité herbicide et/ou anti-parasitaire a été améliorée de plus d’un facteur 100, avec une baisse très significative des effets toxiques sur cellules humaines. Deux brevets ont été déposés en juin 2007 protégeant pour l’un une famille de molécules anti-parasitaires, pour l’autre une famille de molécules herbicides.



Figure 2 : Des molécules herbicides (inhibant la croissance d'Arabidopsis thaliana à droite) ayant des propriétés antiparasitaires (inhibant la croissance de Toxoplasma gondii à gauche).

La cellule de valorisation de la DSV a lancé une campagne de prospection internationale en vue d’identifier les partenaires industriels les plus à même de prendre le relais pour développer ces herbicides et molécules anti-parasitaires. D’autres cibles sont actuellement à l’étude dans notre laboratoire.

Ce projet original de notre institut devrait permettre de proposer des molécules nouvelles aux propriétés remarquables pour de nombreuses applications agronomiques et biomédicales, ainsi qu’en tant qu’outils pour la recherche fondamentale.

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